溃疡性结肠炎的病因及发病机理尚不十分清楚，目前有感染、精神因素及过敏等发病学说。
(1)感染因素：尚未发现任何病毒、细菌或病原虫与本病有何特异性联系。此病急性期临床表现及乙状结肠镜检查，其炎性改变酷似菌痢，但反复大便培养以及结肠粘膜中未证实有细菌或病毒感染，使用抗生素治疗效果不佳，故多认为细菌感染不是溃疡性结肠炎的直接发病原因。也不能排除肠道细菌在溃疡性结肠炎发病中的作用。
(2)自身免疫因素：近年来最受重视，研究较深入，据研究事实有以下几点支持自身免疫发病原因：
①临床常并有自身免疫性疾病。
②体液免疫。患者血清中存在多种自身抗体，如抗结肠抗体(主要为IgM)，其抗原是结肠上皮细胞内的脂多糖，虽然对胎儿等结肠上皮细胞无细胞毒作用，但它能介导抗体依赖性细胞毒细胞，发挥向导作用，使细胞毒细胞杀伤靶细胞——结肠上皮细胞;血清中还可能含有与结肠上皮细胞抗原起交叉反应的抗大肠杆菌O14型等抗体。另外，血清中还常含有一种(或一些)抑制巨噬细胞移行抑制因子。
③细胞免疫。患者的淋巴细胞与正常成人或胎儿结肠上皮细胞共同培养，使结肠上皮受损，说明患者的淋巴细胞已被致敏，出现了细胞毒作用。这种细胞毒作用可由大肠杆菌O14、O19等的菌体中提出的脂多糖，刺激正常人淋巴细胞、激发K细胞而产生。细胞毒作用对本病是重要的致病作用。
④免疫复合物存在。患者结肠固有膜中有IgG、补体C3的F及S表型和纤维蛋白的沉积的免疫复合物，血循环中的免疫复合物，很可能是引起肠道外病变的因素。
⑤肠壁粘膜局部。常含有大量的IgG细胞，此系T8(抑制性)细胞减少、T4(辅助性)细胞增多的结果。
⑥胸腺器官。免疫器官胸腺常常发生明显增生和肿大，显示淋巴滤泡及上皮细胞B细胞聚集，还可发现有逆病毒颗粒，可以由B细胞诱导传播至其他细胞。
⑦肾上腺皮质激素治疗常起到明显的疗效。
综上说明，感染为溃疡性结肠炎的直接病因，而后引起自身免疫的致病变原因。
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